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（DR）和糖尿病肾病（DN）是常见的糖尿病微血管病变，它们之间有哪些关联？以预后为导向的糖尿病分型能否起到对DR和DN预测作用？

DR和DN的关联性

1.两种常见的糖尿病微血管并发症

糖尿病肾病（DN）（DR）是常见的糖尿病微血管并发症。其中DN发生在20%-40%的糖尿病患者中，是终末期肾病的主要病因之一。DR是20-74岁成年人致盲的主要原因，几乎所有的1型糖尿病和60%的2型糖尿病在20年后会发生DR。

此外，肾脏与眼睛在起源、发育和结构方面有着惊人的相似性，因此眼睛不仅是心灵的窗口，口。

例如，多因素Logistic回归分析显示：DN是唯一独立与DR相关的并发症，DR提示发生DN的可能性增加了至少3.78倍，严重的增殖性DR提示DN风险甚至达到23.56倍。在糖尿病人群中，有CKD提示存在DR（46.0%VS.31.6%）的可能性更高，而DR人群中DN的患病率也高于无DR人群（19.4%VS.4.1%）越来越多的临床和基础研究证实DN和DR存在极大的相关性。

2.DN和DR的危险因素重叠性很高

糖尿着非常强的重叠性，如下表。

3.DR、DN共同的发病机制

（1）糖基化终末产物的大量堆积：使细胞外基质的基底膜分子间的交联，从而导致微血管病变。AGEs，，DR发生的重要原因。

（2）多元醇通路活化：血糖升高山梨醇大量生成，在细胞内堆积造成高渗状态，大量细胞外液渗入，导致肾脏、。，多元醇通路的激活可以诱导血管紧张素系统的活化，导致肾损害。

（3）氧化应激：，水平升高，继而激活PKC及其下游多条通路，引起基膜增厚、细胞外基质增加、血管通透性增加及新生血形成。

（4）蛋白激酶C：导致转化生长因子过表达、IV型胶原及纤维黏连蛋白降解减少，最终导致肾小球或肾小管基底膜增厚，促进DN的发生发展。PKC激，增加内皮素-1的生成，致血管收缩，。

（5）血流动力学改变：肾小球高滤过对肾小球固有细胞均会造成不同程度的影响导致血管活性因子异常，血管反应性改变，系膜区增宽，肾小球基底膜增高等。致RAS的激活，增加了肾组织增生和纤维化。近年来研究显示，RAS系统不仅参与的DN的发生、发展，对于DR也是有相类似的效应。糖尿病患者纤维蛋白原增加，血小板异常凝集、黏附功能亢进及红细胞变形能力下降，聚集能力增加，，从而导致DR的发生。

（6）细胞因子：VEGF是DN和DR疾病进展中较为重要的细胞因子之一，VEGF可以改变内皮细胞结构、功能，导致肾小球细胞外基质增生肾小球毛细血管通透性增加，移、增殖，增加血管通透性，VEGF有很强的促进有丝分裂的作用，能特异性刺激血管内皮细胞增殖和迁移，参与新生血管的形成过程，被认为是与PDR新生血管形成联系紧密的一个因子。

4.在临床表现及病理上，两者具有平行性

DN的发展及病理改变：

➤DN患者早期无明显临床症状，1型糖尿病患者多是在5-10年后出现蛋白尿，2型糖尿病患者的DN发病隐匿，一些患者发现。

➤DN的病理改变主要累及肾小球，肾小管及肾血管等。肾脏各层结构。

➤DN首先是肾小球滤过率增加，组织学改变。随着肾小球滤过率的进一步升高，患者开始出现微量白蛋白尿，肾活检可见基底膜增厚系膜细胞增殖，基质增宽，纤维蛋白原渗出。

➤患者蛋白尿逐渐増加至大量蛋白尿，肾小球滤过率下降，病理表现为肾小球基底膜增厚及系膜基质增宽，现典型的K-W结节。进一步进展为硬化性肾小球。

DR的发展及病理改变：

➤内皮细胞和周细胞组成。

➤周细胞与大血管平滑肌相似，具有收缩功能，和血管通透性，其对内皮细胞起支持作用，还可通过接触抑制对内皮细胞的增殖起抑制作用。

➤DR的病为开始，继之出现基底膜增厚，内皮细胞增生，微血管瘤形成，继而引起管腔狭窄、闭塞和血流改变，促进DR、缺氧和新生血管形成。

➤DR的内皮细胞受到高糖的损害，导致毛细血管弹性下降，被动扩张形成短路血管，临床表现为微血管瘤；进而血管通透性增加，导致渗增多，表现为黄色硬性渗及棉絮斑。当损害，短路血管的形成导致临近毛细血管血流减少，使毛细血管细胞成分减少或消失，形成无细胞性毛细血管，毛细血管生成增多，。，，导致新生血管形成。新生璃体界膜之间，形成纤维血管膜，，大量的血进入玻璃体形成有机物，导。

DR与DN间具有相互预测作用

1.DR对DN有预测作用

➤1型糖尿病研究中，关。研究表明：、小静脉管径改变与肾脏组织学改变相关，例如基底膜厚度，系膜基质体积增多等。

➤研究表明，DR的存在增加DN的发生率，合并DR患者是无合并DR的1型糖尿患者发生DN的13.39倍。

➤1型糖尿病伴大量蛋白尿的患者无DR的改变是很少见的，约为1.6%，因此DR结合大量蛋白尿诊断为DN的可能性较大。

➤Meta分析表明DR可以区分DN和非糖尿病肾病，其的敏感性为0.65，特异性为0.75。

➤许多研究通过多因素回归分析表明，DR是DN最精确的预测因子，特别是增殖（PDR）可作为更敏感的预测因子，其特异性可以达到0.93-1.0。DR也可以预测DN的预后。

2.DN对DR有预测作用

有研究显示无蛋白尿的1型糖尿病出现DR的患者比例为37.8%，相对较低。而DN为DR发生和发展的独立危险因素。Wof等进行的1513例2型糖尿病的研究示肾小球滤过率降低及终末期肾病与DR的发生及严重程度相关。已诊断的2型DN肾小球滤过率的下降可能预测DR的发生。此外，一项对777例2型糖尿病患者进行7年随访研究，发现微量蛋白尿能预测DR进展。因此，DN对DR也有很强的预测作用。

糖尿病肾病的确诊的金标准是肾穿刺活检，但对操作要求较高，也有可能出现不良后果，因此人们试图通过无创、简便、低成本的眼底镜检査替代有创、难以预测的其他微血管并发症检测手段。多项横断面DR和DN的严重程度有关。

DN与DR的不平行性

尽管DN和DR同为糖尿病微血管病变，在发病机制方面相似，两者有一定的相关性、平行性，但也有研究表明两者并不完全平行，例如糖尿病患者出现肾脏疾病但无DR改变，或是糖尿病患者出现DR但无DN改变两种情况。

1.DR、DN发病机制的差异

易感基因的不同：DR和DN都具有遗传倾向性，不同种族的发病率和家族聚集性都是发生DN和DR的危险因素，研究表明，3号染色体和12号染色体是DR的易感基因，亚甲基四氢叶酸还原基因的异常，可导致DN和DR发病率不同

病变：DR不仅是糖尿病微血管病变，，视神经作为周围神经系统的一部分，对缺氧、缺血及代谢亲乱较为敏感。由于高血糖导致血流动力学异常，导致局部组织血流量下降，视神经营养代谢受损出现糖尿病相关性视神经病变。

细胞因子的不同：参与DR的因子有色素上皮衍生因子、生长抑素类似物、抗血管内皮因子、视黄醇结合蛋白4等。而参与DN的细胞因子有肝素结合细胞因子、干细胞生长因子，肌醇加氧酶等。

2.影响DR、DN进展的因素不同

一项对604例T2DM患者进行了为期3年的回顾性队列研究，随访DR（DR分期恶化）和DKD（估计肾小球滤过率下降＞12%）的进展。计算平均HbA1c水平和HbA1c变异性（HbA1c-VAR）。

结果表明：DR的进展与平均血糖水平显著相关；而与DN的进展显著相关的是血糖变异性和血脂异常。

糖尿病分型对DN、DR的预测作用

以预后为导向的分型方法将2型糖尿病分为以下5种类型。

研究显示，（）、微量白蛋白尿方面，5种类型的差别不大，但是在慢性肾病（至少3B期）和终末期肾病方面，严重胰岛素抵抗型是明显高于其他4种分型。

小结

最后，李全民教授总结道，DN和DR是一个藤上的两个瓜，二者具有，未来还需进一步探索。

医脉通内分泌群

问题一

问：吃完达芙通停药后多久来月经？

答：您好，一般停药3—5天月经复潮，如果半个月还未来月经，需医院复诊。

问题二

问：备孕二胎，ca125偏高，41.2，还有促甲状腺激素偏高一点，请问会不会影响我进周期？

答：您好，CA125并没有特异性，感染等也可造成，同时要结合症状和其它检查结果。需要复查，若超过100，或持续往上升，要排除肿瘤的可能。促甲状偏高，用药，2周后复查，建议正常后再移植。

问题三

问：我是卵巢功能不好引起排卵障碍，促排3次还没有怀孕，可以直接做试管吗？

答：您好，若卵巢功能低下，时间很宝贵，不建议再耗费时间在概率低的助孕方式上。

问题四

问：

多囊卵巢综合征月经推迟和不来！检查激素六项不正常，能试管吗？

对怀孕来说，女性的年龄就是金指标，即使是试管助孕，成功率也与女性年龄密切相关。一般来说，35岁之前，一次胚胎移植的成功率大约40-50%左右，也就是一半一半的概率；36-40岁移植一次成功率大约30%左右；40-42岁大约20%一次；42岁之后一般一次移植成功率就在10%或以下了，甚至有人统计说，42岁之后，大约每100个卵能得一个健康活孩子。

卵巢功能正常35岁以下的女性，一般一次试管促排做的胚胎够移植2-3次用，大多数人移植1-2次就能成功，绝大部分人不超过三次移植能成功，超过三次还没成功的困难户就极少了。

根据上述概率，我们会建议卵巢功能减退而需行试管助孕的女性，做先促排攒胚后冻胚移植的方案，原则就是在卵巢，然后慢慢移植博成功率。具体过程是，先做几次全胚冻存的试管促排周期，即把每次试管促排周期获得的可用胚胎不移植而全部冷冻保存，当攒够2-3次移植所需的胚胎数目，再开始做冻胚复苏移植方案。

小洁接受了我的方案，第一次促排获卵3枚，没有可用胚胎；我跟他们再次强调了生活方式调整建议，间隔一个月经周期后再次促排，获卵3枚，1枚可用胚胎冻存；之后给小洁做了一个月人工周期改善激素指示，间隔一个月后再次促排，还是获卵3枚，并获得了3枚可用胚胎冻存。、促排三次、获卵9枚，冻存可用胚胎4枚，小洁终于可以开始准备移植了，然而不幸的是，经过宫腔镜和人工周期做内膜，移植2次，用完胚胎，小洁还是没有怀孕。

，从第一2年了，小洁又从头开始促排攒胚的方案，第一次促排取卵2枚，可用胚胎2枚冻存；第二次促排取卵1枚，没有可用胚胎；当三三，复查AMH指示已经小于0.06了，FSH大于30，小洁的卵巢功能已经彻底衰竭，没办法再促排了。我和小洁商量，就把那一胚胎移植了再说吧，听天由命了。这一次幸运女神眷顾了小洁，她顺利怀孕并毕业了。

如果三年前第一次促排之前，小洁来问我；如果第一次促排取卵3枚，没有，小洁来问我；如果前三次取卵做的4枚胚胎移植完了，小洁来问我；如果卵巢功能衰竭不能再促排而只有，小洁来问我：”医生，试管成功率到底高不高？我还有希望吗？”

我想我都是难以回答她的，因为我不能预知未来。我能做的就是，当她，我也不放弃她。我就像是教练、辅导员、协助者、喊加油的人，在她，支持她，鼓励她，选择适合她的治疗方案，和她一起努力。

实际上，这些小洁都没有问，她始终问的是：“陆医生，接下来我该做什么？我还能做什么？”她坚韧的性格、以解决问题为导向的思维方式，还有说，，宝贝来了！

因此，对个人来说，试管助孕的成功率其实只是一个空头数字，每个人的情况都不同，医生可以帮助想怀孕的夫妇制定适合的方案，但医生不能替你们下决心、做决定，更不能替你们坚持努力。可能肯定的是，试管的成功率对于那些怀不上孕的夫妇来说，肯定是高的，只有去努力去尝试，才有成功的机会。

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